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Amaurose Congênita de Leber

 A Amaurose Congênita de Leber (ACL) é uma doença degenerativa hereditária rara que leva a disfunção da retina numa idade precoce – geralmente desde o nascimento. De todas as degenerações da retina, ACL tem idade de início mais precoce e perda visual mais grave.

Quais são os sintomas?

A perda da visão, observada desde o nascimento ou nos primeiros meses de vida, tem gravidade que varia de criança para criança, o que depende da base genética da doença, hoje já bem caracterizada e definida pelo teste genético. Os pais descrevem que a criança não foca nos objetos. Além disso as crianças apresentam movimentos involuntários com os olhos, chamados de nistagmo; algumas crianças apertam, coçam e empurram seus olhos com os dedos, e podem ficar com os olhos fundos. Alguns tem fotofobia importante, e fecham os olhos em ambientes claros; outros tem cegueira noturna e a visão piora em ambientes escuros.

Existem formas sindrômicas da doença, quando os pacientes tem anormalidades do sistema nervoso central, como atraso do desenvolvimento, epilepsia e dificuldades motoras. Como a ACL é uma doença relativamente rara, a frequência de complicações do sistema nervoso central é desconhecida.

Quando a Amaurose Congênita de Leber é diagnosticada?

Nos primeiros meses de vida, os pais observam falta de resposta visual e movimentos oculares anormais, conhecido como nistagmo. O exame oftalmológico das crianças com ACL revelam retinas de aspecto normal o que dificulta o diagnóstico, mas dependendo do gene que está causando a ACL podem haver sinais na retina de distrofia de retina. O exame eletrorretinograma (ERG) de campo total, que mede a função visual, detecta pouca ou nenhuma atividade da retina. O ERG é um exame essencial no diagnóstico da ACL, e muitas vezes seus resultados precisam ser repetidos e confirmados, dependendo da idade da criança que está sendo avaliada.

Como a Amaurose Congênita de Leber progride?

Apesar do aspecto da retina alterar com a idade, a visão se mantém praticamente estável até a adolescência em 75% dos casos. 15% das crianças vão apresentar piora progressiva da visão, e 10% pode apresentar alguma melhora, geralmente temporária. A doença é progressiva e a perda visual completa ocorre geralmente na terceira ou quarta década de vida.

A acuidade visual em pacientes com Amaurose Congênita  de Leber é limitada a conta dedos, detecção de movimentos de mão e percepção de luz. Alguns pacientes também são extremamente sensíveis à luz (fotofobia). Os pacientes com visão residual são extremamente perspicazes.

Ceratocone e Catarata podem ocorrer nos pacientes com Amaurose Congênita de Leber.

Nos casos de ACL sindrômica, outros órgãos e sistemas podem apresentar sintomas, como rim, coração, entre outros.

 Como a Amaurose Congênita de Leber é transmitida?

A ACL é uma doença genética transmitida com padrão autossômico recessivo. Neste tipo de herança é preciso ter alteração nos dois halelos para desenvolver a doença, e os portadores de variantes em apenas um halelo são normais. Se os pais forem portadores de uma variante em heterozigose (apenas em um halelo) o risco de terem um filho afetado é de 25% em cada gravidez. Existem raros casos reportados de herança dominante.

 A Amaurose Congênita de Leber pode ser tratada?

Foram identificados pelo menos 24 genes causadores de Amaurose Congênita de Leber. Esses genes contribuem com 75% dos casos de ACL. Várias pesquisas estão sendo desenvolvidas para salvar e restaurar a visão dos pacientes. Pacientes com visão podem se beneficiar de recursos eletrônicos, computadores, celulares, tablets e recursos ópticos. Treinamento de orientação e mobilidade, além do treinamento em atividades de vida diária, auxiliam os pacientes no desenvolvimento de habilidades.

Em 1997, os pesquisadores do NEI identificaram um gene causador da ACL, chamado RPE65. Esse gene é responsável por 8% dos casos de Amaurose Congênita de Leber na população brasileira (Porto, Fernanda B O et al 2017). Como o próprio nome diz, o RPE65 é ativo na camada de células chamado epitélio pigmentado da retina, abreviado como RPE no inglês (retinalpigmentepithelium). As células do EPR mantém a função dos fotorreceptores na retina neural. Variantes no RPE65 podem causar Amaurose Congênita de Leber, Distrofia Retiniana de Início Precoce e Retinose Pigmentar.

As mutações neste gene foram identificadas como causa da ACL nos cães Briard. Em 2000, um grupo de pesquisadores injetaram uma única injeção contendo o RPE65 normal (terapia gênica) em cães Briard com ACL. E estes cães melhoraram significativamente sua visão, e passaram a perceber objetos e obstáculos enquanto caminhavam, e o percurso de uma pista. E, com apenas uma injeção, estes cães vem mantendo sua visão, sem sinais de complicação. Vários testes clínicos envolvendo seres humanos começaram em 2007 e tiveram resultados promissores. Os estudos em seres humanos foram concluídos em outubro de 2015 e submetidos para avaliação do FDA (Food and Droug Administration – uma agência estadunidense similar à Anvisa brasileira).

Esse tratamento, LUXTURNA™, foi aprovado nos Estados Unidos em dezembro de 2017, e na Europa em novembro de 2018 para o tratamento da Amaurose Congênita de Leber e Retinose Pigmentar causada pelo gene RPE65.

Vários outros genes causadores de ACL também estão sendo estudados em laboratório. Para alguns desses genes, pesquisas com terapia gênica em animais mostraram resultados satisfatórios e permitiram o início dos testes clínicos em humanos. A comunidade científica e pacientes aguardam com esperança os resultados.

Quem seriam os candidatos a este tratamento?

O primeiro desafio do tratamento da Amaurose Congênita de Leber é genético. Vários genes foram relacionados à Amaurose Congênita de Leber. Os aspectos clínicos (fenótipo) da doença causada por um gene são distintos entre os diferentes genes em termos de gravidade de acometimento visual, se a visão é pior no claro ou no escuro, o aspecto do fundo de olho. A terapia genética desenvolvida para um determinado gene é indicada apenas para pacientes portadores de variantes naquele gene. O LUXTURNA™ é indicado apenas para pacientes portadores de variantes bialélicas no gene RPE65. O teste genético é o exame que ajuda a identificar o gene acometido na doença. Conhecer o gene causador da doença permite melhores condições de acompanhar com esperança as novas descobertas, as diversas linhas de pesquisas e seus avanços e permite participar de testes clínicos específicos. Permite ainda um diagnóstico preciso e aconselhamento genético mais seguro.

Outro desafio do tratamento é definir quão tardiamente na evolução da doença podemos intervir. Apesar de que mutações no RPE65 causem grave perda visual, a estrutura da retina permanece intacta por período indeterminado de tempo. A preservação estrutural da retina também é observada na Amaurose Congênita de Leber causada por outros genes (fenótipos); esta observação aponta que para alguns fenótipos, a terapia gênica é uma opção promissora de tratamento.

A avaliação da retina com a Tomografia de Coerência Óptica e Autofluorescência podem mostrar a integridade da estrutura da retina dos pacientes com Amaurose Congênita de Leber e outras distrofias hereditárias da retina. Esta avaliação permite selecionar os pacientes e fenótipos mais adequados para terapia gênica, para terapia celular e para outras formas de terapia em pesquisa.

Por: Dra. Fernanda Belga Ottoni Porto

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