Perspectivas de tratamento para as doenças hereditárias da retina

Falar sobre doenças raras de origem genética é uma forma de esclarecer e informar o porquê das diversas alterações que acontecem no organismo humano e que interferem no seu desenvolvimento e funcionamento. A genética coordena a formação e desenvolvimento dos organismos e manifestação do organismo, podendo, então, todos estes processos sofrerem com a presença de uma alteração genética.

São várias as possibilidades de alterações genéticas que afetam o corpo humano, e estas podem atingir um órgão especificamente ou se manifestar de forma sindrômica, afetando vários órgãos e sistemas. Todas as doenças genéticas compartilham a premissa da presença de uma alteração no código genético conhecido como DNA. O DNA está contido em quase todas as células humanas e é responsável pelo seu desenvolvimento e funcionamento.

As alterações genéticas, conhecidas anteriormente como mutação e atualmente nominadas de variantes, podem causar doença quando interferem negativamente no funcionamento de determinado gene, e isto está ligado diretamente a forma de herança genética que nominamos como Doença ligada ao Cromossomo X, Doença Autossômica Dominante, Doença Autossômica Recessiva ou Doença do DNA Mitocondrial. Todos estes tipos de herança podem estar relacionados a doenças genéticas oculares que causam as diversas distrofias retinianas e/ou disfunções dos nervos ópticos.

As doenças hereditárias da retina são decorrentes da presença de variantes em genes responsáveis pelo funcionamento das células retinianas. Atualmente já foram descritos mais de 370 genes e regiões responsáveis pela alteração da visão. Dentre as doenças hereditárias da retina, as mais frequentes são a Retinose Pigmentar, a Doença de Stargardt, a Amaurose congênita de Leber, a Neuropatia óptica de Leber e a Acromatopsia, mas quando pensamos em quadros sindrômicos envolvendo a distrofia retiniana a mais frequente é a Síndrome de Usher, que acomete os sentidos da visão e audição.

Todas estas manifestações decorrem da presença de variantes genéticas. Atualmente é possível determinar a origem genética das diversas distrofias da retina ao realizar o teste molecular. Nele é possível identificar as variantes genéticas e correlacionar com a manifestação clínica do paciente. Poder concluir a causa exata da doença permitiu o estudo e compreensão mais detalhada do funcionamento da retina em cada distrofia da retina, abrindo, assim, a porta para a busca do tratamento.

A primeira distrofia retiniana a ter tratamento aprovado e que já está disponível é a Amaurose Congênita de Leber decorrente de variantes no gene RPE65. Neste tratamento é utilizada a técnica de adição gênica, isto é, a injeção subretiniana de uma cópia do gene RPE65 que será incorporada pela célula do epitélio pigmentado da retina e vai promover o funcionamento normal deste gene dentro da célula. Por ser um tratamento específico para esse gene, só pacientes com doença secundária a este gene podem se beneficiar do tratamento.

Para as outras distrofias da retina, existem no mundo vários protocolos de pesquisa dedicados ao desenvolvimento e teste de terapias, sendo seus objetivos estacionar ou lentificar a progressão da doença; reestabelecer ou melhorar o funcionamento do gene alvo da pesquisa; ou modular o
funcionamento das células retinianas para ter função visual.

Para a Doença de Stargardt ligada ao gene ABCA4 os protocolos testam medicação oral ou terapia gênica. Esta doença, que tem como característica principal a perda da visão central, está relacionada ao mal funcionamento do ciclo visual celular, o qual é dependente da vitamina A. Por essa relação existir,
medicamentos que modulam a vitamina A tem sido testados com o objetivo de interferir na história natural da doença e reduzir sua progressão. Medicações orais que interferem no metabolismo celular também tem sido estudadas. A terapia gênica com adição gênica ou modulação celular também estão listadas entre as possibilidades para tratar a doença de Stargardt.

Outro gene relacionado a Amaurose congênita de Leber, o CEP290, também está com pesquisas em andamento. A amaurose congênita de Leber, que tem como principal sintoma a baixa visão desde o nascimento, quando decorrente de uma variante específica no gene CEP290 é objeto de estudo em protocolos de terapia de edição gênica. É um tipo de injeção intra-ocular que é capaz de ocultar
a variante e assim permitir melhor expressão deste gene. Este estudo já está em fase mais avançada e pode ser um tratamento promissor para estes casos específicos.

Outro gene alvo para terapias é o USH2A. Este gene está relacionado a síndrome de Usher, cujos sintomas são perda auditiva e perda da visão periférica devido a retinose pigmentar, como também a distrofia retiniana isolada. A retinose pigmentar é uma doença que causa perda da visão periférica e alteração da sensibilidade visual em ambientes com baixa luminosidade (na maioria dos casos). Os estudos abordam apenas a condição retiniana, e pacientes que apresentem uma das variantes localizada no exon 13 do gene USH2A, que será alvo de uma técnica de edição gênica.

A coroideremia também está entre as distrofias retinianas em estudo na busca de tratamento. Por ser uma doença que causa atrofia da retina periférica e preserva pequena ilha de visão central, o objetivo do tratamento é preservar esta pequena área de retina funcional. Trata-se também de uma terapia gênica
através de uma injeção intra-ocular.

Todos estes protocolos de estudo tem uma característica em comum, abordarem um gene especificamente. Porém, diante de tantos genes causadores de distrofia retiniana, a busca por uma terapia mais abrangente também está em estudo. Com objetivo de modular a função de células retinianas para permitir que captem a luz é o que a Optogenética faz. Esta terapia também está com estudos em andamento.

Para que todas estas terapias estejam em andamento atualmente foi necessário compreender como cada uma delas se comporta ao longo da vida e por isso os estudos de história natural são tão importantes. Eles são responsáveis por descrever as fases das doenças e então identificar o melhor momento para tratar os pacientes. Por isso são estudos muito importantes, a pesar de num primeiro momento parecerem muito simples.

As perspectivas de terapias para as diversas distrofias da retina já são uma realidade pois já estão sendo testadas em seres humanos. Sua aprovação e liberação para toda a comunidade, porém, depende de muitas comprovações de eficácia, tolerabilidade e principalmente segurança. Tudo isso é muito importante para a liberação de um novo tratamento. Devemos seguir atentos as novidades e aos resultados destes diversos estudos.

Artigo produzido pela Profª. Dra. Mariana Vallim Salles
Oftalmologista Especialista em Genética Ocular e Neuroftalmologia
Doutora em oftalmologista pela UNIFESP