IObjetivo deste material
Este material foi elaborado com o objetivo de educar a sociedade sobre a importância do acesso à testes genéticos para Distrofias Hereditárias Degenerativas de Retina de causa genética, ou Doenças Raras e Hereditárias da Retina (DHR).
Esse material foi adaptado e reescrito pela Dra Rebeca A. Souza Amaral e Profa Dra Juliana M. Ferraz Sallum a partir de material do Retina Internacional sobre Genética das Doenças Hereditátias da Retina.
Acesse o material original: http://www.retina-international.org/genetics/
A Retina Internacional e a Retina Brasil
A Retina Internacional é uma ONG mundial composta por 43 associações voluntárias formadas por pacientes e familiares.
Sua missão é estimular pesquisas e informar sobre doenças retinianas raras de causas genéticas ou degenerativas associadas à idade. Desde 1978, a Retina Internacional incentiva e apoia a colaboração entre pacientes, médicos, pesquisadores e a indústria, na jornada desde a pesquisa básica laboratorial até o desenvolvimento de infraestrutura e elaboração de diretrizes clínicas.
São conhecidos aproximadamente 270 genes responsáveis pelas distrofias hereditárias degenerativas de retina, porém especialistas acreditam que estes representam 60% do total de genes causadores dessas doenças. Encontrar os genes que faltam é um grande desafio.
Introdução à Genética
O DNA é uma molécula que fornece instruções às células do corpo sobre como crescer, desenvolver e funcionar. É uma fita de genes arranjada em estruturas lineares chamadas cromossomos. Herdamos cromossomos dos nossos pais, 23 da mãe e 23 do pai, então temos 23 pares de cromossomos.
Ácido desoxirribonucleico, DNA, é a substância química que compõe os cromossomos. Existem 4 tipos de nucleotídeos (A,C,T,G) no DNA organizados de forma sequencial. O sequenciamento é a técnica laboratorial que identifica a ordem destes nucleotídeos.
Se pensarmos na genética como o Livro da Vida:
O DNA são as letras, os genes as frases e os cromossomos os capítulos.
A partir do DNA a informação é transcrita para o RNA, que será traduzida para formação de proteínas, que irão desempenhar as ações das células.
DNA tem a capacidade de duplicar-se, e, por conseguinte, reproduzir-se e transmitir a informação genética aos descendentes.
As mutações são alterações de codificação dos genes, podendo causar doenças. Se pensarmos dessa forma, seriam como erros ortográficos em palavras, podendo mudar o sentido da frase, seu significado e interpretação. A proteína codificada fica alterada.
O DNA fornece as instruções corretas para codificar as proteínas necessárias ao funcionamento do corpo. As mutações podem causar doenças se alterarem o código do gene ou de um cromossomo todo.
O DNA tem inúmeras variações que nos tornam diferentes uns dos outros. As variantes não patogênicas nos tornam diferentes uns dos outros. Já as variantes classificadas como patogênicas (mutações) causam doenças.
Algumas doenças só aparecem se existir um fator ambiental atuando sobre um organismo que tem predisposição genética.
Aconselhamento genético e a indicação de um teste genético
A partir do diagnóstico clínico de uma doença genética retiniana o paciente deve ter a oportunidade de ter um aconselhamento genético. A construção do heredograma da família permite identificar o padrão de herança da doença e as pessoas em risco para ter ou para transmitir a doença em questão.
Os testes genéticos objetivam encontrar mutações em genes que sejam as responsáveis pelo aparecimento da doença.
Os resultados promovem melhor compreensão da herança dos defeitos genéticos, passados a cada geração. E auxiliam os pesquisadores no entendimento das doenças e desenvolvimento de tratamentos específicos.
Os testes genéticos confirmam as alterações diagnosticadas clinicamente, melhorando a acurácia do aconselhamento genético, ajudando a identificar membros da família portadores de variantes em genes. Ou seja, pessoas sem acometimento clínico que possam transmitir os genes alterados para seus descendentes.
Além disso, os testes trazem, aos pacientes e seus familiares, conhecimento sobre suas condições, permitindo tomada de diversas decisões pessoais ao longo da vida, com impacto na educação, carreira e moradia.
Opinião da especialista Profa. Dra. Juliana Sallum, oftalmologista e geneticista, São Paulo - SP
O acompanhamento regular com oftalmologista é importante, pois existem prescrições ópticas para pessoas com baixa visão, além da possibilidade de prevenção e tratamento de complicações associadas a essas condições, como catarata e edema macular.
Recentemente, várias causas genéticas destas doenças foram identificadas e a realização do teste genético pode identificar a variante genética causadora da doença na maior parte dos casos, porém não em todos. Tais variantes são mutações que alteram o gene e, consequentemente, a proteína codificada por ele. Existem mais de 270 genes possivelmente mutados nas distrofias retinianas. Em cada família, um desses genes é mutado.
Pacientes com doenças hereditárias degenerativas de retina procuram médicos em busca de cura ou melhora de sua condição visual. As pesquisas têm avançado na busca por tratamentos que curam ou param a progressão dessas doenças. Há pesquisas sobre tratamentos que possam ser usados para todas as doenças degenerativas. Entretanto a maioria das pesquisas sobre tratamentos se aplica à tipos específicos de distrofias causadas por genes específicos.
Portanto os testes genéticos também são importantes, pois o diagnóstico clínico não é suficiente.
A identificação das variantes no teste genético é importante por três razões:
Primeiro, o diagnóstico preciso do subtipo da distrofia, ajuda os médicos a entenderem a doença e prover cuidado específico para a condição. Mutações em vários desses genes podem ter consequências em outros órgãos além dos olhos, tornando importante sua identificação para cuidado médico adequado.
Segundo, é necessário prover o aconselhamento genético confiável no planejamento familiar. É importante salientar que o risco de ter um filho com a doença pode existir não só para o paciente, mas também para um familiar. O risco deve ser considerado para toda a família.
Terceiro, a terapia gênica com a medicação LuxturnaTM está indicada para alguns casos de Amaurose congênita de Leber causada por mutação no gene RPE65. Para outros genes relacionados a outras distrofias existem diversas pesquisas clínicas específicas. O conhecimento de seu genótipo permite a inclusão do paciente nesses estudos.
Considerações antes da realização de um teste
Os testes diagnósticos das doenças hereditárias degenerativas de retina são realizados em pessoas que apresentam sintomas suspeitos de serem relacionados a causas genéticas. Esses testes objetivam encontrar qual gene e qual mutação neste gene é responsável pela doença em questão. A identificação da base molecular ajuda os médicos orientarem os pacientes a respeito do padrão de herança do gene, a evolução da doença e a possibilidade de participar de algum estudo sobre tratamento.
Os testes pré-clínicos são considerados quando o indivíduo tem um membro da família com a doença, mas não apresenta sintomas. Eles são desaconselhados, exceto em situações em que o conhecimento do resultado permita uma ação de tratamento melhor.
Também existem os testes para portadores, usados para identificar indivíduos com um único gene mutado em uma doença com padrão de herança autossômico recessivo. As doenças hereditárias degenerativas de retina de causa recessivas aparecem quando as duas cópias do gene são defeituosas. Caso a pessoa tenha apenas uma cópia defeituosa do gene, ele é chamado de portador. A maioria dos portadores de mutações recessivas são assintomáticos ou apresentam sintomas leves, porém podem transmitir essa cópia defeituosa para gerações seguintes. Os testes para portadores permitem identificar se um indivíduo, ou seu parceiro, possuem uma cópia defeituosa do gene, auxiliando no planejamento familiar. Isso é muito importante em famílias ou populações com história de consanguinidade ou doenças ligadas ao X.
A consanguinidade é uma situação onde os pais de uma criança são parentes de sangue. Filhos de pais consanguíneos tem uma maior chance de apresentarem doenças hereditárias recessivas, pois podem herdar uma cópia defeituosa do gene de cada pai. É mais provável que primos herdem genes defeituosos idênticos do que pessoas não parentes, pois compartilham os mesmos avós. Sendo assim, as doenças autossômicas recessivas são mais comuns em casamentos entre primos.
Como é feito um teste genético?
Para a realização do teste são colhidas amostras de sangue, de esfregaço da parede interna da bochecha ou saliva e enviadas para análise laboratorial. O DNA é extraído do núcleo dessas células.
A técnica de Next Generation Sequencing (NGS) sequencia fragmentos do DNA de um indivíduo que fornecem instruções para a formação de proteínas. Esses fragmentos são chamados de exons.
Um painel diagnóstico contém genes conhecidamente associados a doenças relevantes. Os genes incluídos são selecionados de acordo com as características clínicas (fenótipo) relacionadas aos sintomas apresentados. Cada laboratório tem o seu próprio painel, sendo necessário escolher qual destes se encaixa melhor no perfil do paciente pesquisado.
A maior parte dos casos de distrofia tem indicação de teste em painel de genes relacionados às distrofias. Quando este teste de painel não é capaz de detectar as mutações do paciente pode continuar a pesquisa com outras estratégias como sequenciamento de exoma ou do genoma completo. Mas a indicação é para situações excepcionais às vezes em contexto de pesquisa.
Os exons correspondem a 1% do total do genoma de uma pessoa. Juntos, todos os exons são conhecidos como exoma, e o método de sequenciamento destes é conhecido como Whole Exome Sequencing (WES). Com essa tecnologia, podem ser identificadas diversas regiões dos genes, não somente uma região específica. Como a maioria das mutações causadoras de doenças acontecem nos exons, o WES pode ser útil para analisar todos os genes do organismo, inclusive genes relacionados à doenças de outras áreas.
O NGS também pode sequenciar o genoma, técnica chamada de Whole Genome Sequencing (WGS). Os pesquisadores descobriram que variações do DNA fora dos exons podem afetar atividade dos genes e a produção de proteínas, ocasionado desordens genéticas. Essas variações poderiam não ser detectadas pela técnica WES. Por outro lado, o WGS determina a ordem de todos os nucleotídeos de um DNA, podendo determinar também variações em qualquer parte do genoma. O genoma humano pode ser sequenciado de forma completa, porém a análise ainda é muito complexa.
É importante entender que nem todas as alterações genéticas afetam a nossa saúde. Sendo assim, é difícil saber se as variantes encontradas estão envolvidas com as doenças em questão. Frequentemente, a identificação de uma variante está associada a uma desordem genética que ainda não se manifestou, sendo um achado incidental ou secundário. São necessários mais estudos do sequenciamento do genoma para determinar se as variações genéticas estão ou não associadas a problemas de saúde.
A análise dos dados gerados pelo sequenciamento é tão complexa que requer um geneticista e um bioinformata. Bancos de dados e programas específicos são usados para essa análise.
Glossário do Toolkit de Genética
Aconselhamento genético: Informação e orientação a respeito de doenças hereditárias.
Autossomos: Nós temos 23 pares de cromossomos. Os pares numerados de 1 a 22 são chamados de autossomos e são os mesmos nos homens e mulheres. O par de número 23 é diferente entre os gêneros e são chamados de cromossomos sexuais.
Autossômico dominante: é o padrão de herança em que o indivíduo precisa herdar pelo menos uma cópia defeituosa do gene (mutação) para desenvolver a doença.
Autossômico recessivo: é o padrão de herança em que o indivíduo precisa herdar duas cópias defeituosas do gene (mutação) para desenvolver a doença. Uma pessoa que só apresenta uma cópia defeituosa do gene será um portador, sem desenvolver a doença.
Cariótipo: Descrição da estrutura de cromossomo de um indivíduo incluindo o número de cromossomos, o tipo de cromossomo sexual (XX ou XY) e qualquer variação na estrutura dos cromossomos quando observados ao microscópio.
Cromossomo: Estrutura que contem genes. Os humanos tem um total de 46 cromossomos, 23 herdados da mãe e 23 do pai.
Cromossomo X: Um dos cromossomos sexuais. As mulheres possuem dois cromossomos X, enquanto os homens tem um X e um Y.
Cromossomo Y: Um dos cromossomos sexuais. Os homens possuem um cromossomo Y, enquanto as mulheres não possuem nenhum.
Deleção: Inexistência de parte do material genético. O termo também pode ser usado para descrever uma área que falta de um gene ou um cromossomo.
DNA: Ácido desoxirribonucleico, substância química que compõe os cromossomos. Existem 4 tipos de nucleotídeos (A,C,T,G) no DNA organizados em uma sequencia. O sequenciamento identifica a ordem destes nucleotídeos.
Duplicação: Repetição anormal da sequência de material genético em um gene ou cromossomo.
Gene: Sequência de DNA que codifica uma proteína.
Herança ligada ao X: Condição genética causada por uma mutação em gene localizado no cromossomo X.
Heredograma: Desenho da árvore genealógica do indivíduo. Diagrama que mostra o indivíduo estudado e a estrutura da sua família. Os círculos o quadrados preenchidos de preto representam as pessoas que são afetadas pela característica ou doença genética em questão, de acordo com a legenda.
Inserção: Introdução de material genético adicional em um gene ou cromossomo.
Mutação ou variação: uma alteração na sequencia de nucleotídeos quando comparamos com a sequencia considerada normal para aquele trecho.
Teste genético: exame realizado através da análise do DNA extraído do sangue ou tecido que ajuda a identificar se existe uma alteração em algum gene ou cromossomo específico.
Compromisso da Retina Internacional e da Retina Brasil
Como representantes dos pacientes, nós acreditamos que seja importante conhecer os genes que nos afetam e a nossas famílias.
Acreditamos que não seja suficiente sugerir que os testes genéticos sejam apenas realizados quando existe uma chance real de tratamento.
A tecnologia dos testes avançou de forma considerável nos últimos 20 anos e continua evoluindo ano após ano. Apesar de mais acessíveis, não estão disponíveis de forma universal.
A desigualdade no acesso aos testes genéticos é uma grande preocupação da Retina Internacional, e da Retina Brasil, dos pesquisadores e dos profissionais médicos na área de retina.
Sendo assim, é fundamental para aqueles que desenvolvem as políticas de saúde entender a importância da disponibilidade do aconselhamento genético e o teste genético no sistema de saúde.
Pacientes com doenças hereditárias degenerativas de retina frequentemente descrevem como um fardo diário não conhecer sua condição genética. “- Acreditamos que temos direito a um diagnóstico preciso da nossa condição genética e das nossas famílias, nos permitindo melhor planejamento futuro de nossas vidas.”
Leia mais sobre:
Doenças Raras e Hereditárias da Retina (DHRs)
Retinose Pigmentar, Doença de Stagardt, Síndrome de Usher, Amaurose Congênita de Leber, etc.
Doenças Comuns da Retina
Deheneração Macular Relacionada à Idade (DMRI), Retinopatia Diabética, Edema Macular Diabético.
Tecnologia Assistiva
Recursos de tecnologia assistiva, aplicativos, lupas, e outros recursos que ajudam as pessoas com deficiência visual, com Baixa Visão ou cegas.
Sobre Nós
Sore a Retina Brasil. Nossa Missão e Trabalho.
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