Mês: dezembro 2020

A pesquisa com células-tronco está avançando em muitas direções diferentes. O corpo humano é uma fonte de múltiplos tipos de células-tronco. Muitos desses tipos de células estão sendo explorados por seu potencial terapêutico (células-tronco neurais, células-tronco mesenquimais, células-tronco adiposas, células-tronco embrionárias humanas, etc.)

Abaixo, vou mencionar alguns dos avanços mais promissores nesse universo de células-tronco. Organizei as categorias de pesquisas com células-tronco ou pelo tecido/órgão que os cientistas estão tentando regenerar, ou pelo tipo de célula-tronco que está sendo buscada por seu valor terapêutico.

Deve-se notar que o debate político em relação às células-tronco (descrito acima) refere-se apenas às células-tronco embrionárias humanas. A maioria dos ensaios clínicos e tratamentos descritos abaixo envolvem células-tronco adultas, e não células-tronco embrionárias. Células-tronco embrionárias são removidas de um embrião humano quando esse embrião tem apenas alguns dias de vida. Em contraste, as células-tronco adultas existem em muitas partes de um corpo humano adulto. Um clínico pode extrair essas células com bastante facilidade sem ferir o indivíduo. Não há questões éticas sobre o uso de células-tronco adultas.

Ok, primeiro vamos revisar algumas terminologias. Tratamentos com células-tronco são classificados como: autólogos, alogênicos ou xenogênicos.

Autólogos: as células-tronco são obtidas de um indivíduo, processadas de alguma forma e depois transplantadas de volta para o mesmo indivíduo.

Alogênico: as células-tronco são obtidas de um indivíduo, processadas de alguma forma e depois transplantadas para um indivíduo diferente da mesma espécie. Por exemplo, a medula óssea pode ser removida de uma pessoa e transplantada para outra pessoa.

Xenogênico: as células-tronco são removidas de uma espécie, processadas de alguma forma e depois transplantadas para um indivíduo de outra espécie. Por exemplo, as células-tronco podem ser removidas de uma vaca e usadas para tratar um humano.

Um grupo de cientistas está focado no uso de células-tronco para reparar tecidos cardíacos danificados. Depois de um ataque cardíaco (ou infarto do miocárdio), uma seção do coração é freqüentemente afetada, ficando com uma cicatriz. Isso significa que uma região das células cardíacas (miócitos cardíacos) não é mais funcional e não bate mais em sincronia com o compasso natural do coração. Em essência, a região da cicatriz se torna um peso morto para o bombeamento do coração. Transplantes de células-tronco realizados em animais de laboratório sugerem que o tecido cardíaco danificado pode ser reparado com células-tronco. Em fevereiro de 2012, pesquisadores do Cedar-Sinai Medical Center e John Hopkins publicaram os resultados de testes clínicos mostrando que essa estratégia também poderia funcionar em humanos. Células-tronco adultas foram extraídas do coração de um paciente após esse paciente ter sofrido um ataque cardíaco. Essas células-tronco foram cultivadas e tratadas em laboratório e depois transplantadas de volta para a área danificada no coração do paciente. Esse tratamento diminui as cicatrizes, levou ao crescimento do tecido cardíaco e retornou alguma funcionalidade para o órgão danificado. Esses resultados foram considerados como a primeira demonstração de regeneração terapêutica baseada em células-tronco em humanos.

Até 2019, não há tratamentos com células-tronco para a regeneração do coração aprovados pelo FDA.

Em 15 de fevereiro de 2015, os resultados de um ensaio clínico aprovado pelo FDA demonstraram a capacidade das células-tronco de reduzir a cegueira.

A Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI) é uma das principais causas de cegueira nos países desenvolvidos. Essa doença ocular causa a degeneração do tecido crítico dos olhos, chamado epitélio pigmentar da retina (EPR). Uma vez que o EPR começa a se desfazer, você pode perder suas células foto-receptoras e, em última análise, sua visão se reduz. O tecido ocular é uma parte ideal do corpo para realizar transplantes de células-tronco por dois motivos. 1) O olho é uma parte fácil do corpo para acessar. 2) O tecido ocular é imuno-privilegiado, o que significa que é menos provável que o tecido ocular rejeite as células transplantadas.

Um transplante de células-tronco muitas vezes provoca uma forte resposta do sistema imunológico, que precisa ser combatida com tratamento imunossupressor, a fim de evitar a rejeição imunológica. Mas, como o espaço sub-retiniano é sancionado pela barreira hemato-ocular, o tecido de EPR tem maior tolerância a antígenos estranhos ou células não histocompatíveis (como células-tronco tratadas em laboratório).

Essa é a maneira chique de dizer que o tecido dos olhos tem menor probabilidade de rejeitar as células-tronco transplantadas.

Em 2015, Steven Schwartz e seus colegas trataram 18 pacientes que sofriam de DMRI. Células-tronco embrionárias humanas foram transplantadas para os olhos desses pacientes cegos. Esse estudo de Schwartz, publicado no The Lancet, revela que 10 dos olhos tratados responderam com melhorias na acuidade visual.

Atualmente, não há tratamento com células-tronco aprovadas pelo FDA para doenças oculares.

No entanto, em fevereiro de 2015, a Comissão Europeia (EMA) aprovou o Holocar para uso em casos de cegueira causada por queimadura.

Anualmente, apenas cerca de 1.000 pessoas na Europa serão elegíveis para o tratamento com Holocar. Um candidato para esse tratamento incluiria vítimas de queimaduras que ficaram cegas, mas cujos olhos não foram completamente destruídos.

Graziella Pellegrini, uma cientista italiana, foi a principal condutora dessa terapia oftalmológica. Graziella tem, há 25 anos, perseguido obstinadamente a regeneração por células-tronco. Ela liderou sua equipe em ensaios clínicos, mostrando que as células da córnea danificadas poderiam ser substituídas por células-tronco.

“Eu vi pacientes que começaram a ver novamente depois de 20 anos de cegueira: como eu poderia parar?” Graziella Pellegrini

O grupo de Graziella Pellegrini formou uma empresa, chamada Holostem, para ajudar a converter esses resultados clínicos em uma terapia aprovada. Holostem e Chiesi Farmaceutici (Parma, Itália) desenvolveram conjuntamente a terapia Holocar como um produto comercial. Esse tratamento autólogo do Holocar remove células saudáveis da córnea de uma vítima de queimadura com olhos parcialmente danificados. As células da córnea são então cultivadas em um suporte de bioengenharia feito de proteína de fibrina humana modificada. Quando aproximadamente 3.000 células-tronco são geradas na plataforma de fibrina, as células-tronco e seu suporte de fibrina são transplantadas para os globos oculares danificados. Esse transplante é suficiente para semear o crescimento de tecido ocular fresco e funcional da córnea.

Esperamos ver esse tratamento Holocar aprovado nos EUA em breve …

A regeneração da pele é um esforço complicado. Há algum tempo, cientistas e engenheiros vêm aprimorando os projetos experimentais, tentando gerar adequadamente o novo tecido da pele e enxertá-lo no corpo do paciente. Um artigo da Nature publicado em novembro de 2017 traz um marco importante nessa nobre busca. Uma equipe de pesquisadores italianos, liderada por Michele De Luca, tratou um jovem que sofria de uma doença de pele horrível chamada JEB, ou epidermólise bolhosa juncional. Pacientes que sofrem de JEB carregam mutação em um gene chamado laminina-332. Em um indivíduo saudável, esse gene codifica uma proteína crucial da membrana basal que permite que as células da pele (queratinócitos aka) funcionem normalmente. Se você carregar uma mutação no gene laminina-332, suas células da pele não se comportarão corretamente. Nesse caso, pesquisadores italianos concentraram seus esforços em um menino alemão de sete anos de idade com um gene laminina-332 mutante. Essa criança tinha perdido 80% de sua pele.

Os cientistas italianos removeram uma pequena porção da pele restante do menino. Eles então isolaram grupos de células-tronco epidérmicas do tecido da pele. Uma vez isoladas em laboratório, eles modificaram geneticamente as células-tronco epidérmicas. Um vírus foi empregado para reintroduzir uma versão saudável do gene laminina-332. Essas células-tronco geneticamente modificadas foram então transformadas em lâminas no laboratório e – quando chegou a hora certa- as lâminas de células de pele foram enxertadas no corpo do menino.

Os cientistas confirmaram que essas células-tronco geneticamente modificadas haviam assumido o trabalho de reparar a pele do menino.

O paciente recebeu alta em fevereiro de 2016. Sua pele está estável e robusta e não apresenta bolhas, coceira ou necessidade de pomadas ou medicamentos.

Isso é realmente incrível. Que presente para o menino! Cientificamente, o artigo combina um progresso excepcional na terapia gênica e no transplante de células-tronco.

Atualmente, não existem terapias para a pele a base de células-tronco aprovadas pelo FDA.

Eu estava profundamente na toca do coelho da minha tese de doutorado em 2006. Meu projeto de doutorado tentou identificar os fatores de transcrição que poderiam transformar uma célula-tronco em uma célula diferenciada. Menciono isso porque, em 2006, lembro-me distintamente de nossa reunião de laboratório na manhã de segunda-feira, na qual discutimos pela primeira vez um artigo inovador publicado por Shinya Yamanaka. Trabalhando na Universidade de Kyoto, Yamanaka e seu aluno de graduação Kazutoshi Takahashi, descobriram como reprogramar células adultas de volta a células-tronco pluripotentes. Sua equipe pegou células da pele de um voluntário de meia-idade e tratou as células com apenas 4 genes. Essa reprogramação genética relativamente simples criou uma população de células-tronco a partir de células da pele adulta. Esse foi um achado enorme. A descoberta mostrou que era possível para adultos criar suas próprias células-tronco a partir de suas próprias células da pele. Em teoria, essas células-tronco personalizadas poderiam ser usadas para substituir qualquer tecido em deterioração mais tarde na vida. Por essa realização, Yamanaka recebeu o Prêmio Nobel de Medicina em 2012. 

Em entrevista ao NY Times em 2017, Yamanaka descreveu como o iPSC está sendo explorado como uma ferramenta para tratar a degeneração macular. Dr. Takahashi, que trabalha na Riken, removeu células da pele de uma paciente de 70 anos com DMRI. As células da pele foram primeiro reprogramadas para se tornarem células-tronco pluripotentes. Eles foram então encorajados a se tornar células da retina adulta (por meio de ajustes com fatores de sinal). Finalmente, essas células da retina foram transplantadas para os olhos da paciente original com degeneração macular. De acordo com Yamanaka, esta mulher de 70 anos agora vê mais claramente. Yamanaka também reconhece que os tratamentos subseqüentes não foram tão bem sucedidos (mutações de DNA problemáticas surgiram nas iPSCs alteradas). 

Yamanaka espera grandes coisas das iPSC no futuro, mas também costuma lembrar ao público que é preciso ser paciente enquanto as aplicações clínicas razoáveis são exploradas.

Atualização de 2019: pesquisadores do NIH publicaram um relatório detalhando como as iPSCs podem trabalhar para substituir os fotorreceptores danificados na DMRI avançada. Esse trabalho foi realizado em modelos de ratos e porcos, mas agora parece pronto para avançar em testes clínicos com humanos. Nesse relatório, células sangüíneas humanas foram removidas de pacientes, essas células foram reprogramadas em células iPSC, e então foram encorajadas a se tornarem células do epitélio pigmentado da retina (EPR). Essas células do EPR foram transplantadas para os olhos de animais com DMRI avançada. Esse procedimento ajudou a restaurar a visão dos animais.

Dez semanas após  os remendos de EPR, derivados das iPSC humanas, terem sido implantados nas retinas dos animais, os estudos de imagiologia confirmaram que as células produzidas em laboratório tinham sido integradas à retina do animal.

Os pesquisadores também confirmaram que esse processo não introduziu mutações genéticas no DNA das células reprogramadas.

Atualmente, não há produtos de terapia com células-tronco pluripotentes (iPSC) aprovados pelo FDA.

Como descrito na seção anterior, os transplantes de medula óssea têm sido realizados nos EUA desde a década de 1960. Nossos ossos são preenchidos com uma população muito fértil de células-tronco da medula óssea, essas podem ser aplicadas para uma variedade de terapias.

A medula óssea é uma excelente fonte de células-tronco CD34 +, também conhecidas como células-tronco hematopoiéticas. Essa famosa classe de células-tronco pode se transformar em todos os glóbulos vermelhos, todos os glóbulos brancos e todas as  plaquetas do nosso sistema circulatório. O estroma da medula óssea também contém uma classe separada de células-tronco chamadas células-tronco mesenquimais (MSCs). As MSCs também são multipotentes e podem se desenvolver em células de gordura (adipócitos), em células ósseas (osteoblastos) e em tecido conjuntivo (fibroblastos), condrócitos e miócitos. Infelizmente, a medula óssea parece ser uma fonte relativamente pobre de células-tronco mesenquimais. As MSCs derivadas da medula óssea podem fornecer suporte para a regeneração de tecidos por meio da melhoria do fluxo sanguíneo (revascularização) e do fornecimento de suporte para as células estaminais.

Transplantes de medula óssea são realizados para o tratamento de doenças graves de medula óssea, ou de câncer no sangue. Frequentemente, um paciente com câncer (leucemia ou linfoma) removerá suas próprias células da medula óssea antes de uma dose pesada de quimioterapia. A quimioterapia vai matar muitas células cancerígenas, bem como células sanguíneas e células imunitárias saudáveis. Após a quimioterapia, a medula óssea extraída será reintroduzida nos ossos do paciente com câncer, a fim de repovoar o corpo com sangue fresco e células do sistema imunológico.

Tratamentos de medula óssea geralmente não são regulados pelo FDA. Eu não estou totalmente claro do porquê os tratamentos de medula óssea não serem considerados uma droga pelo FDA, no entanto, outros tratamentos com células-tronco autólogas mencionados abaixo estão sendo atualmente considerados uma droga. Se alguém tiver uma ideia disso, por favor me avise.

O sangue do cordão é encontrado no sangue que permanece na placenta e no cordão umbilical após o parto. Dentro do sangue do cordão há uma população de células-tronco do cordão umbilical. É importante notar que as células-tronco do sangue do cordão umbilical são uma população restrita de células-tronco, similar às células-tronco hematopoiéticas da medula óssea. Essas células podem se diferenciar em células do sangue e do sistema imunológico e em alguns outros tipos de células.

Há pesquisas em andamento para explorar o uso do sangue do cordão umbilical para tratar diabetes e certos tipos de câncer no sangue. Teoricamente, as célula-tronco do sangue do cordão umbilical podem ser usadas no tratamento de quase 80 doenças, no entanto, não é claro o quão eficaz é o sangue do cordão para esses tratamentos. Clínicas de sangue em todo o paí (EUA) agora tratam, rotineiramente, pacientes com problemas hematológicos (anemia, leucemia, linfoma) com sangue do cordão umbilical para . As funções do sangue do cordão umbilical são semelhantes às células da medula óssea, mas o sangue do cordão umbilical parece ser mais tolerante ao sistema imunológico (ou seja, menor chance de doença crônica do enxerto contra o hospedeiro).

Quando os pais dão à luz uma criança, eles podem ser questionados se gostariam de extrair sangue do cordão umbilical e armazenar as células em um banco de células privadas. Essa é uma decisão difícil. O armazenamento de sangue do cordão umbilical não é barato, mas essas células podem ser úteis algum dia para o seu filho (uso autólogo) ou para um membro da família (uso alogênico). Os pais devem saber – há atualmente uma chance muito baixa de que essas células armazenadas sejam utilizadas. A Academia Americana de Pediatria observa que as chances de usar o sangue do próprio cordão de uma pessoa são de 1 em 200.000. Como as pesquisas para terapias com células-tronco avançam, é possível que essas células sejam utilizadas para tratar uma ampla gama de doenças (Parkinson, autismo, Alzheimer etc.). Mas, por enquanto, não há tratamentos com células-tronco aprovadas para esses problemas.

Apesar da falta de terapias aprovadas, um recente ensaio clínico de Fase 2 da Duke University destacou o benefício do armazenamento do sangue do cordão umbilical. Joanne Kurtzberg e sua equipe clínica trataram 63 crianças diagnosticadas com paralisia cerebral espástica. A equipe de Joanne entregou entre 10 e 50 milhões de células-tronco por quilo de peso corporal, por meio de infusão intravenosa. Essas crianças foram tratadas com células-tronco do próprio sangue do cordão umbilical. Após um ano, ficou determinado que as crianças que receberam 25 milhões de células-tronco / kg de peso corporal mostraram as maiores melhorias na função motora.

Nós estamos encorajados pelos resultados desse estudo, que mostra que infusões adequadamente dosadas de células do sangue do cordão umbilical podem ajudar a diminuir os sintomas em crianças com paralisia cerebral – Joanne Kurtzberg (diretora do Programa de Transplante de Sangue e Medula Pediátrica da Duke).

O FDA aprovou vários tratamentos com sangue do cordão umbilical.

Atualmente, escrevo em 2019, existem 8 diferentes tratamentos de terapia celular  aprovados com sangue do cordão umbilical listadas na página do FDA (Allocord, Hemacord, Clevecord, Ducord, HPC, etc.) Esses tratamentos são descritos como ‘transplantes alogênicos de células hematopoéticas apropriadas para pacientes que sofrem de desordem sanguínea, ou desordem celular imunológica’. Alogênico significa que as células-tronco do sangue do cordão coletado podem ser usadas para tratar outras pessoas além do doador (por exemplo, os pais podem ser tratados com o sangue do cordão umbilical do seu filho). Nesse sentido, as terapias com sangue do cordão umbilical poderiam ser pensadas como uma versão não invasiva de um transplante de medula óssea.

Em 2011, a Hemacord foi o primeiro produto de células-tronco aprovado pelo FDA. Fabricado pelo New York Blood Center, o Hemacord é usado para transtornos específicos em pacientes com problemas em seus sistemas de formação de sangue. Em 2013, o nome Hemacord mudou para HPC Cord Blood.

Outro produto com sangue do cordão umbilical, o HPC, é oferecido pela Bloodworks em Seattle. Seu site afirma que eles “coletam 2 xícaras de sangue do cordão umbilical” do cordão umbilical e da placenta após a gravidez. Seu produto de sangue do cordão é usado para tratar várias doenças do sangue.

O tecido do cordão umbilical humano é semelhante ao sangue do cordão umbilical, no entanto, o tecido do cordão umbilical é derivado do centro carnudo do cordão umbilical. O tecido do cordão umbilical parece ser uma fonte muito rica de células-tronco mesenquimais. Por essa razão, essas células são muitas vezes chamadas de células-tronco mesenquimais derivadas do cordão umbilical (UC-MSCs). Essas células-tronco em particular parecem ter características de alta vitalidade celular, baixa imunogenicidade e alto potencial de sinalização celular (parácrina) para auxiliar em várias formas de reparo tecidual. Este artigo demonstra como as UC-MSCs melhoraram significativamente a sobrevida de camundongos que sofriam de lesão pulmonar aguda. Ensaios clínicos em humanos estão em andamento para determinar se a injeção intravenosa de UC-MSCs pode oferecer alívio dos sintomas para pacientes com esclerose múltipla. Um grupo, liderado por Neil Riordan, já publicou seus resultados da Fase 1/2. Esses resultados preliminares parecem promissores, mas é importante reconhecer que esse estudo clínico de esclerose múltipla foi realizado com um braço único, de rótulo aberto, em um único centro e em apenas 20 pacientes com esclerose múltipla. Eu percebo que isso é jargão de teste clínico, deixe-me decifrar. Não houve grupo controle placebo, tanto o paciente quanto o médico conheciam o tratamento que estavam administrando e isso só foi testado em um pequeno grupo de pacientes dentro de uma clínica de células-tronco no Panamá. Nada disso desacredita os resultados, mas significa que precisamos esperar por ensaios clínicos mais rigorosos para saber com certeza se as células-tronco oferecem tratamento efetivo para pacientes com EM. Você pode assistir a Neil Riordan e Mel Gibson discutindo tratamentos de UC-MSC no vídeo abaixo.

Assista ao vídeo, observe que o vídeo é uma referência do artigo original e está em inglês.

Este vídeo incrivelmente divertido apresenta Joe Rogan e Mel Gibson (sim, aquele Mel Gibson) conversando com o Dr. Neil Riordan sobre tratamentos de UC-MSC realizados no pai de Mel no Panamá.

Atualmente, não há tratamentos aprovados pelo FDA que usem tecido de cordão umbilical humano.